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近日，国家传染病医学中心主任、复旦大学附属华山医院感染科主任张文宏教授与复旦大学附属华山医院感染科王森教授作为通讯作者，艾静文教授为第一作者与共同通讯作者，郭晶鑫、林可、蔡建鹏、张昊澄及朱峰作为共同第一作者，在《国家科学评论》（National Science Review，NSR，中科院一区，影响因子16.3分）发表题为“Integrated multi-omics characterization across clinically relevant subgroups of long COVID ”的论文。
新型冠状病毒感染目前已呈常态化流行ng28官网入口登录，尽管病毒感染症状通常只持续2-3周，但自2020年来，多个报道提示10%左右患者在急性期之后会经历持续数月的呼吸困难、疲劳和脑雾等症状[1,2]，世界卫生组织定义其为新冠感染后综合征，即长新冠。据报导，全球罹患长新冠的患者数量仍持续增加。长新冠症状可累及多个器官或系统，造成患者心理和精神障碍对于部分患者更可严重影响患者日常生活，并导致其劳动力的丧失，造成了巨大的公共卫生压力与社会经济负担。
本研究团队自2022年启动了完整的长新冠多中心前瞻性队列研究。通过对21826名首次感染新冠的患者的流行病学及临床特征分析，发现8.89%的患者在感染后6个月报告了长新冠症状，且其中约20-30%左右患者的症状可在一年的时候持续存在[3]。因此，揭示这些长新冠症状的发生和持续背后的免疫机制具有较大研究价值[3](Emerg Microbes Infect, 2023）。
目前国际上普遍认为机体炎症活化及免疫失调是长新冠的主要免疫致病机制之一。其中，天然免疫及体液免疫通路的异常活跃在不同研究中各有报道[4-8]。但和临床表型存在显著异质性一样，长新冠患者的免疫亚型也存在明显异质性[9-13]，这为研究者深入理解疾病的致病机制造成了一定阻碍。按照患者主要呈现的临床症状区分，长新冠可分为神经长新冠、肺部长新冠、心血管系统长新冠以及系统性长新冠等。解析长新冠不同临床亚型的同质性和异质性免疫致病机制将有助于探索不同长新冠患者的特异性治疗方案，并最终协助探索长新冠患者的精确管理。
在本研究中，研究团队通过包括转录组学、蛋白质组学和代谢组学在内的多组学整合分析发现，长新冠患者整体呈现 MAPK 通路激活增高，而康复的长新冠患者则表现出该反应的下调（图1）。长新冠的异质性特征在不同亚组中表现为多组学特异性标志：多系统（MULTI）症状亚组表现为甘油磷脂和醚类脂质代谢增强，神经（NEU）亚组表现为糖蛋白合成代谢增加，心脑（CACRB）亚组表现为丙酮酸代谢增加和巨噬细胞极化受抑，肌肉骨骼+系统性（MSK+SYST）亚组表现为甘油磷脂代谢增高，而心肺（CAPM）亚组则表现为 NF-κB 信号通路受抑。ABHD17A、CSNK1D、PSME4 和 SYVN1 可被选为诊断长新冠的潜在生物标志物，而CRH（MULTI）、FPGT（NEU）、CBX6（CACRB）和 RBBP4（CAPM）则是各个相应亚组的血清特异性蛋白（图2）。该研究提供了长新冠同质及亚组之间异质性的的病理生理解释ng28官网入口登录，为未来的诊断和治疗干预奠定了基础。
从全球来看，长新冠症状在人群中表现出显著的临床和免疫异质性。本研究中，所有长新冠患者无论亚组类别均表现出MAPK激活水平升高，而MAPK激活较强的患者症状持续时间更长，最长可达12个月。本研究提供的信息再次提示长新冠的诊疗需要个体化的探索，临床需要通过分子生物学等手段ng28官网入口登录，找到亟需干预的患者，而不是针对所有自诉临床症状的患者进行干预。
尽管全球科学界已初步达成共识，认为免疫失调是长新冠症状的主要潜在原因之一，但较少有研究关注长新冠不同亚组之间共同的免疫特征。本研究进一步通过结合转录组学、蛋白质组学和磷酸化蛋白质组学数据的多组学分类，识别了长新冠的5个独特免疫代谢亚组，与临床亚型相一致。本研究还发现，肌肉骨骼+系统性（MSK+SYST）亚组和 神经（NEU ）亚组的一年缓解率低于其他亚组，提示这些症状的患者可能需要更长的恢复期。这一发现与此前研究发现的生物过程恢复模式不同一致[13]。目前，阻碍进一步机制研究的一个障碍是缺乏长新冠动物模型。近期一项研究成功建立了肺部病毒感染后遗症的小鼠模型，这可能极大地推动未来对潜在治疗方法的探索[14, 15]。
本研究基于大规模多组学队列，从临床以及综合转录组、蛋白质组和代谢特征方面全面描绘了长新冠的同质性和异质性，揭示了尚未完全通过临床表现分析捕捉到的长新冠各亚组的共有和独特分子与免疫机制，可能为开发个性化治疗策略开辟新路径，最终为临床实践带来益处。我们希望本文中描述的观察结果和分析结论，通过揭示患者间共享和个性化的免疫特征，为长新冠的发病机制、进展和治疗的深入研究提供丰富资源。
3.Cai J, Lin K, Zhang H, Xue Q, Zhu K, Yuan G, et al. A one-year follow-up study of systematic impact of long COVID symptoms among patients post SARS-CoV-2 omicron variants infection in Shanghai, China[J]. Emerg Microbes Infect. 2023;12(2):2220578.
4. Phetsouphanh C, Darley DR, Wilson DB, Howe A, Munier CML, Patel SK, et al. Immunological dysfunction persists for 8 months following initial mild-to-moderate SARS-CoV-2 infection. Nat Immunol. 2022;23(2):210-6.
5.Santa Cruz A, Mendes-Frias A, Azarias-da-Silva M, André S, Oliveira AI, Pires O, et al. Post-acute sequelae of COVID-19 is characterized by diminished peripheral CD8+β7 integrin+ T cells and anti-SARS-CoV-2 IgA response. Nat Commun. 2023;14(1):1772.
6. Woodruff MC, Bonham KS, Anam FA, Walker TA, Faliti CE, Ishii Y, et al. Chronic inflammation, neutrophil activity, and autoreactivity splits long COVID. Nat Commun. 2023;14(1):4201.
7. Schultheiß C, Willscher E, Paschold L, Gottschick C, Klee B, Henkes S-S, et al. The IL-1β, IL-6, and TNF cytokine triad is associated with post-acute sequelae of COVID-19. Cell Rep Med. 2022;3(6):100663.
8. Schultheiß C, Willscher E, Paschold L, Gottschick C, Klee B, Bosurgi L, et al. Liquid biomarkers of macrophage dysregulation and circulating spike protein illustrate the biological heterogeneity in patients with post-acute sequelae of COVID-19. J Med Virol. 2023;95(1) :e28364.
9. Talla A, Vasaikar SV, Szeto GL, Lemos MP, Czartoski JL, MacMillan H, et al. Persistent serum protein signatures define an inflammatory subcategory of long COVID. Nat Commun. 2023;14(1):3417.
10. Liew F, Efstathiou C, Fontanella S, Richardson M, Saunders R, Swieboda D, et al. Large-scale phenotyping of patients with long COVID post-hospitalization reveals mechanistic subtypes of disease. Nat Immunol. 2024;25(4):607-21.
12. Li Y, Qin S, Dong L, Qiao S, Wang X, Yu D, et al. Long-term effects of Omicron BA.2 breakthrough infection on immunity-metabolism balance: a 6-month prospective study. Nat Commun. 2024;15(1):2444.
13. Gu X, Wang S, Zhang W, Li C, Guo L, Wang Z, et al. Probing long COVID through a proteomic lens: a comprehensive two-year longitudinal cohort study of hospitalised survivors. EBioMedicine. 2023;98:104851.
14. Li, C. A.-O., Qian, W. A.-O., Wei, X. A.-O. et al. Comparative single-cell analysis reveals IFN-γ as a driver of respiratory sequelae after acute COVID-19.
15. Narasimhan, H. A.-O., Cheon, I. S., Qian, W. et al. An aberrant immune-epithelial progenitor niche drives viral lung sequelae. LID - 10.1038/s41586-024-07926-8.
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11月14日，连接江苏启东和上海崇明的崇启公铁长江大桥3号主塔墩下横梁及其塔柱连接段首层混凝土浇筑完成，标志着大桥迈入新的施工阶段。10日，位于浙江的杭州湾跨海铁路桥南海中引桥6.96公里栈桥顺利贯通，为后续海上各工作面施工打下坚实基础。8日，连接江苏南通海门与苏州太仓的海太长江隧道项目A2标基坑开挖，标志着项目建设进入新阶段。
2020年4月，国家发改委、交通运输部印发《长江三角洲地区交通运输更高质量一体化发展规划》，明确表示要建设长三角一体衔接的都市圈通勤交通网。去年11月30日，习近平总书记在深入推进长三角一体化发展座谈会上强调，长三角区域要加快完善一体化发展体制机制，加强各类交通网络基础设施标准跨区域衔接，提升基础设施互联互通水平。
杭州湾跨海铁路桥是新建通苏嘉甬高铁（南通-苏州-嘉兴-宁波）的控制性工程，北起嘉兴海盐县，跨越世界三大强潮海湾之一的杭州湾海域，南至宁波慈溪市，包括北、中、南三座航道桥和跨大堤、海中、浅滩区引桥，全长29.2公里，采用时速350公里的双线无砟轨道设计。大桥于2022年11月开工建设，预计2027年底完工。它不仅是世界上第一座强潮海湾跨海铁路大桥，还是世界长度最长、建设标准最高、通行速度最快的高速铁路跨海大桥。
西堠门公铁两用大桥是甬舟铁路（宁波-舟山）及甬舟高速公路复线跨越西堠门水道的共用跨海桥梁，连接舟山金塘岛和册子岛。大桥全长3118米，主跨采用1488米斜拉悬索协作体系，桥面宽68米，是在建的世界最大跨度公铁合建桥梁和世界最宽跨海大桥，也是世界跨度最大的斜拉—悬索协作体系桥梁。大桥采取“公铁平层”布置，中间为铁路，两侧为公路，其中铁路为双线客运专线，设计时速250公里；公路为双向6车道高速公路，设计时速100公里。
连接常州和泰州两市的常泰长江大桥位于泰州长江大桥与江阴长江大桥之间，是长江上首座集高速公路、城际铁路、普通公路三种方式于一体的过江通道，全长10.03公里，其中公铁合建段长5299.2米，由一座主跨1208米的钢桁梁斜拉桥、两座主跨388米的钢桁拱桥和一座3×124米的连续钢桁梁桥组成。这座预计2025年上半年基本建成的大桥创下了6个世界纪录：不仅是世界上最大规模的多功能载荷非对称布置桥梁、最大跨度的斜拉桥、最大跨度公铁两用钢桁拱桥，且拥有最大连续长度钢桁梁、最大尺度碳纤维复合材料拉索、最高强度桥用平行钢丝斜拉索。
张靖皋长江大桥横跨苏州张家港市、泰州靖江市和南通如皋市，跨江段全长约7900米，由南、北两座航道桥以及南、中、北三段引桥等组成，计划2028年竣工通车。它同样有6项“世界之最”：南航道桥跨度2300米，是世界最大跨度悬索桥，也是中国桥梁突破2000米跨径大关的“开篇之作”；主塔高度350米，相当于125层楼高，为世界最高悬索桥索塔；此外，还拥有世界最长高强度主缆、世界最大地连墙锚碇基础、世界最长连续长度钢箱梁、世界最大位移量伸缩装置。
马鞍山长江公铁大桥是巢马城际铁路（合肥巢湖-马鞍山）全线控制性工程，全长达9.8公里，上层为双向六车道城市快速公路，下层为双线巢马城际铁路，另设两线预留铁路。大桥由主汊航道桥、副汊航道桥、两岸和江心洲引桥等组成，其中，主汊航道桥采用主跨2×1120米三塔钢桁梁斜拉结构，总长3248米，为世界首座双主跨超千米的三塔斜拉桥、世界最大跨度三塔斜拉桥，同时也是世界最长联钢桁梁斜拉桥。
位于上海和江苏之间的是崇启公铁长江大桥。该大桥是沪渝蓉高铁上海至南京至合肥段的控制性节点工程、江苏启东与上海崇明的主要连接通道，全长4.09公里，横跨长江入海口北支航道。其构造为双层布置的公铁两用桥，上层为双向6车道、时速100公里的一级公路，下层为时速350公里的双线高速铁路+时速250公里的双线城际铁路。其中主通航孔桥为主跨400米双塔双索面钢桁结合梁斜拉桥，是世界最大跨度双塔双索面公铁两用无砟轨道斜拉桥。
海太长江隧道位于江苏省长江入海口区域，北起南通海门区，南至苏州太仓市，线路全长39.07公里，其中过江隧道长11.185公里，采用双向六车道高速公路设计标准，设计时速100公里。这条2022年9月开工、计划于2028年上半年建成通车的水下隧道，是目前世界最长的公路水下盾构隧道，也是中国断面最大的水下盾构隧道、全国首个超大直径预制拼装一体化建造的公路盾构隧道。
崇太长江隧道连接上海市崇明区和江苏省太仓市，是沪渝蓉高铁全线控制性咽喉工程，全长14.25千米，其中盾构段长13.2千米，采取单洞双线（往返的高铁线路都在这一个隧道内）设计。它是目前世界高铁隧道独头掘进距离最长（11325.5米）、盾构直径最大（15.4米）、过江设计时速最高（每小时350公里）、长江水下最深（最深处在水下89米）的世界级高铁越江隧道工程，建成运营后，将首次实现高铁穿越长江不减速的壮举。
甬舟铁路金塘海底隧道是甬舟铁路全线控制性工程，位于东海海域宁波与舟山之间的金塘水道下方，西起宁波市北仑区，东至舟山市金塘镇，预计将于2026年底实现贯通。隧道采用单洞设计，全长16.18公里，其中盾构段长11.21公里，由两台盾构机分别从宁波和舟山两侧相向掘进，在海底实现精准对接，是目前世界长度最长、直径最大、地质最复杂、施工难度最大的海底高铁隧道。
在上述重大交通项目之前，长三角已有多座桥隧刷新世界纪录，例如，京沪高铁南京大胜关长江大桥是世界首座六线铁路大桥，也是世界跨度最大、设计荷载最大的高速铁路桥；同样位于京沪高铁的丹昆特大桥（江苏丹阳-昆山）全长160多公里，是拥有吉尼斯世界纪录的“世界第一长桥”；江苏镇江的五峰山长江大桥是世界首座高速铁路悬索桥；沪苏通长江公铁大桥是世界首座跨度超千米的公铁两用斜拉桥；安徽的望东长江公路大桥是世界上最大跨径的钢混叠合梁斜拉桥；上海长江隧道曾是世界最大直径的盾构隧道。
为何要在长江上修建这么多过江通道？根据国家发改委2020年印发的《长江干线过江通道布局规划（2020—2035年）》（下简称《规划》），主要原因有二：一是与我国经济社会发展和长江经济带高质量发展要求相比，长江的过江通道总量仍然偏少，部分地区远距离绕行过江、横向渡运干扰航运等现象比较严重，既增加了物流成本，又影响航运安全；二是部分过江通道负荷较重，重庆、武汉、南京等特大城市和主要城镇化地区过江通道日益拥堵ng28官网入口登录，对南北两岸人员物资交流产生较大影响。
为解决“过江难”问题，《规划》提出的发展目标是，到2025年，基本形成规模适度、资源节约的长江干线过江通道系统，远距离绕行过江、横向渡运干扰航运、特大城市和主要城镇化地区过江通道拥堵等问题得到进一步缓解；到2035年，全面形成布局合理、功能完善、保障充分、集约高效的长江干线过江通道系统，沿线地区跨江出行更加便捷、物流效率显著提升。
舟山的西堠门公铁两用大桥和甬舟铁路金塘海底隧道建成运营后，将结束舟山群岛不通铁路的历史ng28官网入口登录，长三角唯一不通高铁的地级市舟山将接入全国铁路网；崇启公铁长江大桥和崇太长江隧道则将结束崇明岛不通高铁的历史，不仅拉近了崇明和上海市区以及长三角其他城市的距离，还将在上海大都市圈、南京都市圈和合肥都市圈间建起一条快速新通道；杭州湾跨海铁路桥建成并投用后，宁波与上海方向的时空距离将缩短，从宁波乘坐高铁至上海不必向西绕行杭州，而是直接跨过杭州湾，取道嘉兴前往上海ng28官网入口登录，构建宁波至上海、苏州的“1小时交通圈”。
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习近平强调，中英两国历史文化、价值理念、社会制度虽有差异，但共同利益广泛，双方应该理性客观看待对方的发展，加强战略沟通，增进政治互信，确保中英关系走得稳、走得实、走得远。两国在贸易投资、清洁能源、金融服务、医疗民生等领域拥有广阔合作空间，应该不断拓展，更好惠及两国人民。双方要推动热点问题政治解决，加强人工智能全球治理，为促进世界经济增长、实现各国共同发展作出贡献。
斯塔默表示，英中之间拥有广泛共同利益，对解决全球性挑战、维护世界和平和发展负有重要责任。英中持久强有力关系对于两国和世界都非常重要。英方希望秉持相互尊重和平等坦诚的精神ng28官网入口登录，同中方加强对话，增进相互了解，在经贸、科技、财政金融、卫生医疗、教育、应对气候变化等广泛领域开展交流合作。英中都坚持多边主义，英方愿同中方加强多边沟通协调，推动政治解决地区热点问题。
